病请描述：五、长期氧疗 几乎没有证据表明LTOT对IPF患者生存有益。一项针对IPF患者的回顾性队列研究显示,在调整年龄、性别、肺一氧化碳弥散能力、肺容积和疾病进展程度后,LTOT没有使生存获益。然而,由于其在COPD患者的生存获益中得到了证实,最近的IPF指南基于COPD患者的间接证据,建议“静息低氧血症的IPF患者应该接受LTOT治疗(强烈推荐,证据质量很低)”。 运动诱导的低氧血症是限制IPF运动耐量的主要因素,并且即使在静息时没有低氧血症的患者中,吸氧也可以显著改善运动能力。此外,据报道,夜间低氧血症在IPF患者中很常见并且会损害日间的QOL。近期的一项研究表明,没有夜间氧疗的患者日间平均毛细血管氧分压为69.8mmHg。对于没有日间低氧血症的患者,夜间氧疗可能是解决夜间低氧血症的最佳方法。 IPF患者的肺动脉高压(PH)患病率为32%~84%。导致PH的因素包括:血管阻塞、肺实质纤维化引起的破坏、肺部缺氧性血管收缩以及细胞因子和生长因子过度表达引起的血管重塑。目前观点认为低氧性血管收缩是导致IPF中PH最重要的原因之一,因此纠正低氧血症是唯一推荐的策略;然而,没有证据表明LTOT能使有PH的IPF患者得到生存获益。应该注意的是,即使静息时肺血流动力学状态正常,IPF患者在运动期间也可能出现显著的PH。据报道,氧疗不会影响IPF患者运动诱发的PH,这提示缺氧性血管收缩可能不是运动时肺动脉压急剧增加的主要原因。运动期间肺泡毛细血管的募集不良也可能导致严重的低氧血症以及PH。 总之,静息低氧血症或PH的IPF患者应该用LTOT治疗以改善症状和生活质量,即使它可能没有生存获益。此外,临床医生应评估运动诱发的低氧血症和夜间低氧血症的程度,以评估间歇性或夜间氧疗的必要性。 六、无创通气和经鼻高流量氧疗 因急性呼吸衰竭而入住重症监护室进行有创机械通气的IPF患者预后极差;据报道，在这种情况下死亡率超过80%。IPF指南建议“大多数因IPF引起呼吸衰竭的患者不应接受机械通气,但对于少数患者机械通气可能是合理的干预措施(弱推荐,证据质量低)”。 尽管如此,最近的观点认为NIV(包括无创正压通气和持续气道正压通气)对于特定的伴有急性呼吸衰竭的IPF患者来说,是避免气管插管和降低死亡率的潜在有效手段。然而Vianello等报道,NIV治疗急性呼吸衰竭的IPF患者死亡率为85%,与有创通气患者的死亡率一致。Yokoyama等报道,在一组11例接受NIV治疗的IPF急性加重患者中,6例NIV失败的患者在3个月内死于进行性呼吸衰竭,90天死亡率低于另一个有创机械通气治疗的研究(54.5%vs.81.8%)。虽然这两项回顾性研究的样本量较小,但与有创通气治疗相比,早期NIV可能更适用于IPF急性呼吸衰竭治疗,因为NIV可以降低呼吸机相关性肺炎的风险,特别是这些患者通常也使用了糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗。 经鼻高流量氧疗(nasalhigh-flowoxygentherapy,NHF)是一种相对较新的技术，用于治疗Ⅰ型急性呼吸衰竭。据报道,NHF比NIV更舒适,尽管其改善氧合的作用可能不如NIV。NHF可以提供流速高达70L/min的湿化气体,并控制吸入氧气的比例达到1.0。此外,由于IPF患者的生理无效腔(无效腔体积/潮气量)大,而NHF可以减小上呼吸道无效腔,因此该技术可能特别适合IPF患者。最近的一项研究报告称,NHF可以增加IPF患者的气道压力幅度,降低呼吸频率、每分通气量和动脉CO2分压。这一新证据基础可能意味着NHF成为治疗IPF早期急性呼吸衰竭的一种越来越受欢迎的选择。 有研究表明,在COPD患者中,持续气道正压通气、压力支持通气和比例辅助通气等NIV技术可改善运动表现。然而,目前尚不清楚NIV是否能改善IPF患者的运动表现。在一项小样本量研究中,比例辅助通气改善了10例IPF患者的运动耐量、呼吸困难和心脏功能。由于IPF患者的运动过程中生理无效腔不会减小,运动时的呼吸方式变得更加浅快。目前观点认为NIV通过增加潮气量和减小生理无效腔来改善运动耐量。因此,NIV可能是辅助患者PR的一种方法。 最后总结一下，虽然没有生存获益,IPF的非药物治疗是改善症状、减少并发症和提高生活质量的有效手段。我们作为临床医师应该了解IPF的病理生理学,以便对每种治疗选择的适应证做出权衡判断。由于IPF非药物疗法益处的证据基础有限,迫切需要大规模、前瞻性、更好的随机研究。把这些研究内容给间质性肺病患者一起看，也是让患者大致了解一下这个难治的疾病。医患之间相互信任，共同管理和控制这个疾病。
王智刚 2022-04-10阅读量1.0万
病请描述：四、肺康复治疗 美国胸科学会-欧洲呼吸学会共识声明将PR定义为“基于患者全面评估的综合干预以及针对患者定制的治疗,包括但不限于运动训练、教育和行为改变,以提高慢性呼吸系统疾病患者的身心状况,并鼓励患者长期坚持健康行为”。肺康复是COPD的既定治疗干预措施,可提高运动耐量和生活质量,并减少住院率。虽然IPF中呼吸限制的机制与COPD不同,但临床结局(呼吸困难、运动不耐受、疲劳和抑郁)之间的相似性表明PR也可能使IPF患者受益。 虽然与COPD相比,PR对IPF有益的证据有限,但最近有报道PR可能对ILD患者产生短期益处。最近修订的美国胸科学会-欧洲呼吸学会-日本呼吸学会-拉丁美洲胸科协会IPF循证指南建议大多数患者使用PR(弱推荐,低质量证据)。因此,PR在IPF非药物治疗中变得越来越重要。 1、肺康复治疗对运动耐量的益处 肺康复治疗方案通常包括5~12周的门诊方案,然后进行家庭康复治疗。主要内容是运动训练,以提高力量和耐力。耐力训练可以简单地通过步行来实现,也可以使用跑步机或固定脚踏车。而对于力量训练方案,不同机构之间在锻炼技术、持续时间和强度方面存在很大差异。 有研究表明,经过6~12周的PR方案后,6分钟步行试验(6MWT)评估的运动耐量或耐力时间得到改善。最近的一项荟萃分析显示,与非PR组相比,IPF患者PR组6MWT距离平均增加了35.63m,高于预期的最小重要差异(MID,28m)。 在IPF患者中,运动诱发的低氧血症是运动不耐受的主要原因,并且限制了PR期间力量和耐力的改善。氧疗可以通过增加慢性低氧性肺病患者的心输出量和动脉氧含量,从而显著改善运动能力。Hallstrand等报道,静息周围血氧饱和度>88%的IPF患者在测试期间给予氧疗时,定时步行测试距离从271.2m增加到345.6m。虽然最近的一项指南表明,LTOT对IPF有利的证据质量非常低,但在PR期间氧疗的益处似乎是无可争辩的。 运动诱发的低氧血症也可能导致外周肌肉代谢性酸中毒。肺康复治疗能够改善IPF患者的持续次最大运动耐量和无氧阈值,据报道,PR可减少运动诱发的乳酸性酸中毒,并增加外周肌肉的氧化酶活性。 IPF患者的股四头肌肌力(运动能力的一种预测因子)也会下降。据报道,周围肌肉训练(特别是下肢的训练)作为PR的一部分可以显著提高运动耐量(平均10%),尽管在COPD中改善更为显著(23%)。研究表明,作为PR的一部分,运动训练可降低最大运动负荷量时的心率，提示心血管对训练的适应是可以实现的,但尚不清楚运动训练是否能改善IPF的耗氧量峰值。由于在许多IPF患者中运动耐量受到呼吸困难和运动诱发的低氧血症的限制,中度或重度患者的运动强度可能达不到耗氧量峰值。 IPF的肺康复治疗似乎在疗程完成后可立即改善运动耐量、肌肉力量、运动诱导的外周肌肉乳酸性酸中毒的程度以及心血管适应性。 2、肺康复治疗对呼吸困难的益处 呼吸困难在IPF中是常见的,并且是该疾病中最严重的致残症状之一。大多数评估PR对IPF呼吸困难影响的研究都是基于问卷调查进行的,包括医学研究委员会(MedicalResearchCouncil,MRC)呼吸困难分级、慢性呼吸疾病问卷(chronicrespiratorydiseasequestionnaire,CRDQ)或过渡性呼吸困难指数。 一些研究报道在进行PR6~12周后患者的呼吸困难得到改善,但也有一项随机试验发现PR并未改善呼吸困难。Holland等报道,经过8周的PR后,经CRDQ评估,患者的呼吸困难立即得到改善,并且改善程度(2.7分)超过了预期的MID(2.5分)。最近的一项荟萃分析发现,与非PR组相比,IPF患者PR组的呼吸困难评分改变为-0.68(95%置信区间[CI]≤-1.12~-0.25)。基于这些发现,PR似乎确实有可能减轻IPF患者的呼吸困难。 3、肺康复治疗对生活质量的益处 一项随机对照试验研究了PR对IPF患者生活质量的影响:使用圣乔治呼吸问卷评估，QOL在接受PR治疗的患者中有所改善。最近的一项荟萃分析也提供了中等强度证据，表明PR可改善IPF患者的生活质量(标准化均值差为0.59,95%CI0.14~1.03)。 4、肺康复治疗对焦虑和抑郁的益处 在PR后,随着焦虑和抑郁症状的减轻以及患者对疾病的良性预后认知的提高,COPD患者的呼吸症状得到改善。与之相比,PR对于IPF患者抑郁的益处却鲜为人知。Swigris等提出,PR可以通过阻断一些导致不良后遗症或合并症的途径使IPF患者获益。长期患病可能还会导致包括恐惧、焦虑在内的各种情绪健康问题和生活质量受损。因此,在PR后步行距离和呼吸困难的改善,也可以通过减轻气促、焦虑和恐惧使IPF患者获益。包括呼吸技巧、应对策略、步行和管理日常生活活动能力在内的患者教育,也是PR的重要组成部分。这些策略可以增加患者的自我认可、社交价值感和积极情绪。有两项研究表明ILD患者在进行包括教育在内的PR后,其抑郁评分或心理健康评分得到改善。与之相比,Kozu等报道,在呼吸困难症状MRC2级的IPF患者中,PR只能改善SF-36量表心理健康评分。由此看来,PR项目中的锻炼和教育部分有效地缓解了IPF患者的情绪低落和抑郁。 5、肺康复治疗阳性反应的预测 目前没有指南建议何时对IPF患者提供PR。虽然一些研究已经检验了IPF疾病基线严重程度与PR后运动耐量改善之间的关系,但其结果不一致。疾病程度较轻的患者可能会从PR中获得更大的益处,因为严重的呼吸困难、咳嗽和运动诱发的低氧血症可能会阻止患者充分参与体育锻炼。此外,有严重呼吸困难的患者接受糖皮质激素治疗的比例更高,训练方案的效果可能由于糖皮质激素诱导的肌肉功能障碍而下降。Kozu等报告,入选时呼吸困难MRC2级或3级的患者在PR后6MWT距离和健康状况(由SF-36量表测量)显著改善，但呼吸困难MRC4级或5级的患者很少或没有改善。此外,Holland等报道,IPF患者PR后6MWT距离的较大改善,与更高的基线用力肺活量、较少的运动诱导的血氧饱和度和较低的右心室收缩压有关。 三项研究报告表明,覆盖基线最短距离的患者在PR后,6MWT距离得到最大改善，这表明有最严重呼吸障碍的患者可能从PR中获益更多。然而,这些研究有一些局限性。首先,各种ILD患者均被纳入研究,只有一项研究的结果不受ILD亚型(IPF或非IPF)的影响。其次,两项是回顾性队列研究,急性发作后不久入组可能影响了更严重患者的改善程度。在一项前瞻性研究中使用了意向依从分析,因而研究结果可能不能充分推广到呼吸功能障碍更严重的患者。 总之,这些研究的结果表明为了最大化IPF患者的获益,早期开始PR方案是必要的,并且强化监督的PR方案可能更适合身体功能严重受损的患者。 6、肺康复治疗的长期益处 COPD患者PR后功能改善可持续超过6个月。相比之下,PR对于IPF患者的长期益处鲜为人知:由于呼吸衰竭在IPF中持续地进展,这些患者可能难以得到长期获益。Kozu等报道,虽然在PR后立即观察到IPF患者的呼吸困难、肌力、运动能力和ADL评分显著改善，但6个月后仅ADL评分的改善明显。然而,最近的一份报告表明,尽管有28%的患者失访，但IPF或非IPFILD患者在PR6个月后仍然可以观察到6MWT距离、身体活动、生活质量和抑郁的长期改善。因此,需要进行对照研究以全面评估此问题。 为了保持IPF的长期改善,医疗机构应为每位患者量身定制PR。例如,PR项目的持续时间可能起着重要作用,尽管对PR项目应该持续多长时间没有达成共识。Salhi等报告,完成了为期24周的PR计划的29例限制性肺病患者(包括11例ILD患者),在12周和24周后6MWT距离和呼吸困难有显著改善(PR开始前6MWT距离为321土155m,12周时400士184m,24周时428土211m)。由于更长的项目时间可能会产生更大的获益且获益维持时间更长,因此PR的最佳持续时间是患者能承受的最长时间。此外,更好的依从性和社会支持以及对潜在疾病和合并症的控制也可能是维持获益的重要因素。
王智刚 2022-04-10阅读量9945
病请描述： 特发性肺纤维化(IPF)的非药物治疗手段有哪些？效果怎样？ 回答如下。 特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性进行性的肺间质疾病,其特点为预后差,缺乏有效的治疗方法。IPF的症状和并发症,如呼吸困难、运动不耐受和抑郁,严重地损害患者的生活质量(qualityoflife,QOL)以及减少社会参与。尽管肺康复治疗(pulmonaryrehabilitation,PR)在IPF中有益的证据有限,但是最近有报道表明肺康复治疗能够改善呼吸困难和运动耐量。此外,运动训练和教育项目也能够有效改善一些IPF患者的情绪低落和抑郁。长期氧疗(long-termoxygentherapy,LTOT)也被认为能够提高IPF患者的生活质量。虽然LTOT可能没有生存获益,但对于存在静息状态下低氧血症、肺动脉高压、运动诱发的低氧血症或夜间低氧血症的患者,应予以LTOT以提高生活质量。无创通气和鼻导管高流量氧疗已用于IPF合并急性呼吸衰竭的治疗。尽早使用这些技术有可能增加机会来避免气管插管以及降低IPF患者呼吸功能急性恶化导致的高死亡率。 总而言之,为IPF管理策略提供信息的证据正在逐渐增加。PR可能在提高IPF患者的生活质量方面起到了重要作用,但仍需进一步研究。 一、简介 IPF患者需要忍受不断进展的气促、咳嗽,并且诊断后的中位生存期不超过3年。最近研究表明一些药物治疗可能在短期内阻断用力肺活量(FVC)的下降,但是目前没有特效的药物治疗能够持续逆转IPF中的这些改变,甚至没有药物能够持续阻断IPF的进展。由于IPF缺少有效的药物治疗,因此寻找其他方法来提高生活质量就很重要,如减少呼吸困难的症状、改善运动耐量、缓解情绪低落。呼吸困难、咳嗽、抑郁严重地损害IPF患者的生活质量,也减少社会参与。呼吸照护旨在改善运动耐量、情绪及生活质量。 IPF的非药物治疗包括肺康复治疗、长期氧疗、无创通气(noninvasiveventilation,NIV)、临终关怀和肺移植。为此，国内外学者从IPF的病理生理学机制以及PR、LTOT、NIV改善IPF患者生活质量方面寻找有效证据。 二、特发性肺纤维化的运动病理生理 在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivelungdisease,COPD)中,运动受限是由通气受限、气体交换异常、外周肌肉功能障碍和心脏功能障碍导致的。IPF患者的运动受限是因为肺容量减少、弥散障碍导致的气体交换异常、通气血流比值(ventilation-perfusion,V/Q)失衡、呼吸肌乏力、大部分骨骼肌退化以及心血管损害。 在IPF患者的每次呼吸运动中,肺弹性阻力增加,最大吸气量降低。潮气量的减少会增加生理性无效腔(无效腔容积/潮气量)。正常人运动时,随着潮气量的增加,生理性无效腔降低。然而,IPF患者生理性无效腔不会降低,必须通过增加呼吸频率以达到氧耗增加需要的每分通气量。因此当IPF患者活动量增加时,呼吸会变得更浅快。 IPF患者活动量增加时低氧血症通常会加重。能够引起运动诱导的IPF低氧血症的因素包括:在低V/Q和分流的情况下,运动导致肺泡毛细血管募集不良、红细胞通过肺气体交换表面的时间增加、混合性静脉氧分压(PvO2)降低。由于运动时肺血流量增加,肺泡气体和毛细血管红细胞之间的正常接触时间(休息状态下大约是0.75秒)会减少到大约0.25秒。如果氧弥散功能受损,在红细胞离开肺毛细血管前,动脉氧分压(PaO2)可能达不到肺泡氧分压。因此,运动时IPF患者的肺泡动脉血氧梯度(alveolar-arterialoxygengradientA-aDO2)会增加。大多数IPF患者的PvO2在休息状态下可能是正常的,但是在运动时可能会因为肌肉氧供减少而降低:PvO2的降低会进一步升高A-aDO2,导致运动中的低氧血症。 三、 IPF 的症状及并发症 1 、呼吸困难 呼吸困难在IPF中很常见,并且是导致QOL损害和抑郁症状的主要原因。肺功能、外周肌肉乏力、日常生活活动能力(activities of daily living, ADL)评分与呼吸困难的程度密切相关。在IPF患者中,运动诱发的低氧血症对呼吸困难的影响比其在COPD中更大: 6分钟步行试验中氧饱和度(oxygen desaturation during the 6-min walk test, 6 MWT nadir SpO2)降低能独立预测呼吸困难,据报道在 IPF患者中6 MWT nadir SpO2比在 COPD中更严重。因此,患者无法参加体力活动,需要经常休息，并且在活动后需要更长的时间恢复。控制呼吸困难是改善IPF患者生活质量的重要手段。 2 、运动不耐受 肺容量减少和气体交换异常可能引起IPF患者呼吸困难和腿部疲劳,从而导致运动不耐受。此外,毛细血管血容量减少和低氧性肺血管收缩引起肺动脉高压和右心衰竭，也可能导致运动不耐受。 在COPD中,已经表明外周肌肉功能障碍也是决定运动不耐受的因素。同样,IPF患者的股四头肌肌力降低,并且与运动结束时的呼吸困难和运动能力相关。虽然最近IPF循证指南不建议使用糖皮质激素治疗,但是糖皮质激素或免疫抑制剂经常用于治疗难治性咳嗽和快速进展的病例。据报道,激素诱导的肌病会损害这些患者的外周肌肉功能，因此糖皮质激素治疗实际上可能导致运动耐量进一步恶化。能提高运动耐力的肺康复治疗方案有许多,包括外周肌肉训练,尤其是腿部肌肉训练。 3 、情绪素乱和抑郁 特发性肺纤维化是一种终生疾病,会导致较高的致残率和病死率。呼吸困难限制了患者的活动能力并削弱了其参与体力活动的能力,呼吸困难评分高于平均值的患者中,超过40%会出现具有临床意义的抑郁症状。间质性肺疾病(ILD)患者抑郁症状的患病率高于正常老年人(23%~27% vs. 9.8%)。IPF惠者应常规进行抑郁筛查,可能需要同时进行抑郁症治疗和呼吸困难治疗,以改善生活质量。
王智刚 2022-04-10阅读量9853
病请描述：在临床治疗中，特发性肺纤维化（IPF）的药物治疗用糖皮质激素、免疫抑制剂等是有效?还是无效?还是有害? 回答是这样的。 1、没有证据表明糖皮质激素和具有抗炎作用的免疫抑制剂对特发性肺纤维化(IPF)有治疗作用,而且这种治疗可能引起与剂量减少有关的急性加重以及并发感染等副作用。因此,在ATS/ERS/JRS/ALAT官方声明(以循证医学为指导的IPF诊断和治疗指南)中,不推荐在确诊IPF患者中使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗。 2、然而,小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂或抗纤维化药物联合治疗是否有效尚不清楚。不能完全否认,这种联合治疗可能成为目前有条件推荐的治疗方法之一。 为此，从以下五个方面来认识这个问题。 一、糖皮质激素和免疫抑制剂在特发性肺纤维化患者稳定期中的治疗背景。 既往认为“肺泡间隔区的慢性炎症引起的肺损伤在纤维化形成过程中十分重要”,因此,长期以来特发性肺纤维化(IPF)的治疗策略主要是给予具有抗炎作用的糖皮质激素和免疫抑制剂。 在2000年以前进行的低级别证据研究中,由于诊断上的问题，并非所有IPF患者都接受了糖皮质激素和免疫抑制剂的联合治疗。而且,以往的研究可能纳入了非特异性间质性肺炎(NSIP)或继发性间质性肺炎,而对此类患者给予糖皮质激素治疗是有效的。在2000年的ATS/ERS国际共识中,提出联合使用小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IPF。此外,由于糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗比单药治疗更有效,2004年日本发表的特发性间质性肺炎(IIPs)的诊断和治疗指南推荐使用糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗。 直到2008年修订的第2版指南出版之前,免疫抑制剂和小剂量糖皮质激素/免疫抑制剂和糖皮质激素交替的联合治疗被作为IPF的一种特殊治疗方法。 近年来,认为IPF的发病机制为“反复的肺泡上皮细胞损伤和继发的异常损伤修复,诱导成纤维细胞的增殖和细胞外基质的沉积”,这被认为是糖皮质激素治疗IPF无效的主要原因。随着分子技术的发展并被用于IPF病理生理机制研究,抗纤维化治疗在IPF治疗中扮演了越来越重要的角色(10-12) 那么，糖皮质激素和免疫抑制剂在特发性肺纤维化患者稳定期中的治疗作用，究竟是怎样的？ 二、IPF最新指南中的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗推荐 2011年ATS/ERS/JRS/ALAT 的IPF 诊断和治疗指南根据以往的循证医学证据给出了IPF治疗建议。该指南不推荐IPF患者接受糖皮质激素、环孢素A,或糖皮质激素与免疫抑制剂(硫唑嘌吟或环磷酰胺)联合治疗(强烈不推荐,证据质量很低)。糖皮质激素、硫唑嘌吟和口服N-乙酰半胱氨酸(NAC)三药联合治疗在大多数IPF患者中不推荐,但在少数患者中可能是合理的选择(推荐较弱,证据质量较低)(表1)。根据一项糖皮质激素/硫唑嘌吟/口服NAC三药联合、NAC单一疗法和安慰剂(PANTHER-IPF)临床试验的中期报告:联合用药组死亡率和住院率以及急性加重增加,之前的指南被修订;在2015年指南中,强烈反对三种药物联合治疗。 总之,没有证据表明糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗IPF有效。考虑到这种疗法可能引起与剂量减少相关的急性加重以及在长期使用过程中出现复杂感染等并发症,在确诊IPF 患者中不建议使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。 基于循证医学的治疗推荐: 2011年IPF诊断和治疗指南如下。 ①糖皮质激素单药，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ②秋水仙素，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ③环抱素A，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ④糖皮质激素+免疫抑制剂，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ⑤糖皮质激素+硫唑嘌吟+N-乙酰半胱氨酸，大部分不推荐，小部分是合理的选择，推荐强度:弱，证据质量:++； 2015年指南，不推荐，推荐强度:强烈。ATS口袋书出版(修订) 三、在临床实践中的IPF治疗 为了阐明IPF的诸多实际医疗实践问题,在日本开展“对弥漫性肺疾病的前瞻性调查研究”,IPF的前瞻性流行病学研究也同时进行。从多个中心获得的信息,包括IPF在内的IIPs患者的治疗方案、临床特征和疾病过程都录人了互联网数据库。来自19个医疗机构的321名IPF患者的信息被录入该系统。从IPF患者的治疗药物及其方案来看，在2008年末吡非尼酮获批以前,大多数IPF患者并未接受药物治疗(78.7%),而在2009-2013年末期间,IPF患者的未治疗率减少了44.6%。在日本,以吡非尼酮为主的治疗被认为是IPF的主要治疗策略(总治疗率32.9%,2009-2013年),吡非尼酮单药治疗率为17.4%。另一方面,对IPF患者的糖皮质激素单药治疗的使用率轻微增加,从6.2%增加到7.5%;同样地,糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗的比例也稍增加,从11.2%增加到13.1%。这些结果表明,在我们的医疗实践中,考虑到糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用,联合治疗被有条件地用于IPF患者。 四、糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效和副作用 1、糖皮质激素 糖皮质激素具有显著的抗炎作用,这是通过基因转录调控机制产生的药理效应。糖皮质激素在细胞质中与糖皮质激素受体(GCRs)形成复合物后,复合物进入细胞核,并与DNA中的糖皮质激素反应元件相结合。GCRs进入细胞核,与负性糖皮质激素反应元件结合,各种炎症因子的mRNA转录被抑制。另一方面,当GCRs转移到细胞核并与正性糖皮质激素反应元件结合在DNA上时,抗炎蛋白的mRNA转录被上调,结合在DNA上的包括核因子κB和AP-1在内的转录因子被抑制,干扰了细胞因子的产生。尽管存在个体差异,约60mg泼尼松龙可使成人体内糖皮质激素受体达到饱和。然而,大剂量糖皮质激素治疗是通过非糖皮质激素受体介导的,即所谓的非基因组机制,它与基因组机制完全不同,其起效时间在几秒钟到几分钟之间。虽然细节目前还不清楚,但有两种非基因组机制:直接作用于细胞膜流动性的非特异性效应和作用于特定受体的特异性效应。糖皮质激素冲击疗法可能具有更强的基因组和非基因组效应,并对炎症细胞、肺泡上皮细胞、T淋巴细胞、血管内皮细胞等产生影响。与此同时,在博来霉素所致的小鼠肺纤维化模型中,糖皮质激素不抑制碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β(TGF-β)的产生,因此该类药物没有抗纤维化的作用。糖皮质激素的副作用主要有:感染(尤其是结核病、真菌感染、巨细胞病毒感染、肺孢子菌肺炎等)、消化性溃疡、糖尿病、精神症状、高血压、继发性肾上腺皮质功能不全、骨质疏松、骨坏死、肌病、青光眼、白内障、血栓形成、内分泌异常等。由于上述主要副作用会影响疾病的预后,当出现这些副作用时,需要慎重考虑糖皮质激素治疗是否使患者获益,进而需要决定患者是否继续使用糖皮质激素,或减少其剂量,或终止治疗。长期应用糖皮质激素需要联合使用磺胺甲噁唑和甲氧苄啶治疗,以预防肺孢子菌肺炎。由于绝经后妇女和老年人易患骨质疏松症和压缩性骨折,还需要服用双膦酸盐等药物。糖皮质激素的其他副作用包括多毛、痤疮、满月脸、皮下出血、紫癜等,这些副作用有时并不严重,医生可能不会因此减少剂量或停用药物。 2、免疫抑制剂 一般情况下,免疫抑制剂用于治疗除IPF外的各种间质性肺炎,适用于下列情况:糖皮质激素治疗无效的总者、使用糖皮质激素有严重副作用的患者、有产生糖皮质激素副作用高风险的患者。在美国和欧洲,环磷酰胺和硫唑嘌呤是常用的免疫抑制剂,日本还使用环抱素A。 （1）环磷酰胺 环磷酰胺是一种烷基化化合物,它能被肝微粒体酶激活并发挥药理作用。环磷酰胺以非特异性的方式作用于细胞周期,从而抑制DNA合成。环磷酰胺对B淋巴细胞的抑制作用强于T淋巴细胞。环磷酰胺的一般用量为1.0~2.0mg/(kg·d)(理想体重,最高剂量150mg/d)。该药物以50mg/d开始,并根据需要每7~14天增加25mg。由于药物起效时间一般在用药后3个月以上,在无严重副作用的情况下,需要至少持续用药6个月以上。环磷酰胺的副作用是骨髓抑制、出血性膀胱炎、继发肿瘤、脱发、恶心、口炎、腹泻、与胆汁淤积有关的肝损伤。肺纤维化也有报道,但很罕见。当白细胞计数低于4000/mm3或血小板计数低于100000/mm3时,应停止用药或剂量减半。患者应充分饮水以预防出血性膀胱炎,并每月进行尿检。出现出血性膀胱炎时,应停止用药。 （2）硫唑嘌呤 硫唑嘌吟是一种抗代谢药物,在肝中转化为6-疏基嘌哈后药物活性被激活。硫唑嘌吟是一种特异性作用于细胞周期的药物,通过作用于DNA合成阶段来抑制嘌呤的合成。其免疫抑制作用主要是抑制T淋巴细胞的增殖。硫唑嘌呤的一般用量为2.0~3.0mg/(kg·d)(理想体重,最高剂量150mg/d)。起始剂量为50mg/d,根据需要每7~14天增加25mg,副作用是骨髓抑制、恶心、呕吐、消化道症状如腹泻、肝损伤。当白细胞计数低于4000/mm3,血小板计数低于100000/mm3时,应停药或剂量减半。患者应每月进行一次肝功能检查,当AST、ALT值达到正常值上限的3倍以上时停药或减量。 （3）环孢素A 环抱素A在细胞质中与亲环素结合,通过抑制T淋巴细胞的增殖和活化发挥作用。此外,环抱素A通过抑制与耐药性有关的p-糖蛋白改善糖皮质激素抵抗。有报道称环孢素可抑制迟发性过敏反应、移植排斥反应和T淋巴细胞依赖性抗原抗体反应。研究报道，环孢素可诱导TGF-β。另一项新的研究表明环孢素抑制TGF-β分泌,并且有抗纤维化和肌成纤维细胞的作用。由于环孢素发挥免疫抑制作用的临界区间与血药浓度的差异较小,因此需要通过监测环孢素在全血中的血药浓度来确定剂量。起始剂量为每天2次,每次3.0mg/kg,给药后12小时血药浓度为100~150ng/mL。有两个问题需要特别注意:一是口服吸收因人而异,二是与多种药物相互作用(钙通道阻滞、大环内酯类抗菌药物和抗真菌药物可提高血药浓度)。副作用包括肾衰竭(剂量依赖)、高血压、牙龈肥大、神经系统症状(头痛、震颤、感觉异常)、多毛等。环孢素治疗期间,需要定期监测肾功能。此外，虽然较少见,但需要特别注意病毒(巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒)、真菌等的感染。 五、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IPF其实是有条件的。 如前所述,没有证据表明糖皮质激素或免疫抑制剂对诊断明确的IPF有治疗作用，然而,IPF往往难以与慢性过敏性肺炎、结缔组织疾病相关的间质性肺疾病等相鉴别。具体来说,在下列情况下可以考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗:①影像学表现和症状在数月内进展;②高分辨CT中无明显蜂窝影;③支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增加;④病理学诊断为其他IIPs,如NSIP和隐源性机化性肺炎。然而,在糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量和减量上也存在许多未解的问题。 不同于在日本所使用的方案,PANTHER试验中的糖皮质激素治疗减量过快，因此禁止使用该药物过于草率。自2005年以来,日本进行了一项新的前瞻性多中心的临床试验研究,在IPF中观察环孢素和糖皮质激素(10~20mg)联合治疗组与环磷酰胺和糖皮质激素(10~20mg)联合治疗组的疗效。本研究显示,48周后,联合治疗组用力肺活量下降量分别为78ml(环孢素和糖皮质激素)和87mL(环磷酰胺和糖皮质激素),差异无统计学意义;因此,环孢素的联合治疗是非劣势的。此外,在最近一项新的抗纤维化药物尼达尼布的临床试验中,每组大约20%的患者同时服用少量糖皮质激素。 综上所述,目前少量糖皮质激素与免疫抑制剂或抗纤维化药物联合治疗是否有效尚不清楚。因此,不能完全确定这种联合治疗能否成为有条件推荐的选择之一。
王智刚 2022-04-10阅读量1.2万
病请描述： 特发性炎性肌病(idiopathicinflammatorymyopathy,IIM)是一组获得性的异质性系统性风湿病,通常累及肌肉、皮肤及肺脏,lIM可分为不同亚组,包括皮肌炎(dermatomyositis,DM)、多发性肌炎(polymyositis,PM)、包涵体肌炎(IBM)和免疫介导的坏死性肌炎(IMNM),虽然这是目前最常用的分类方法,但由于病理表现的重叠性,此分类方法并未从疾病本质将不同亚型区分开来。近年来,随着肌炎自身抗体的发现,将肌炎特异性抗体(myositisspecificautoantibodies,MSAs)纳入肌炎的分类标准可进一步将不同的临床亚型区分开来,从而指导患者的治疗和判断患者预后。 一、首先了解这类病的发病机制 IIM发病机制的特征为具有基因易感性的个体在环境因素的诱导下激活免疫反应,天然免疫和适应性免疫均参与了其发生、发展。研究表明,T淋巴细胞可通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱导肌肉细胞死亡。TRAIL水平在PM和DM患者中均升高,且滴度与疾病活性相关,提示其可作为疾病活性的标志物或治疗靶点。T细胞亦参与IIM-ILD（ILD即间质性肺疾病）的发病机制:IIM-ILD患者外周血及肺泡灌洗液(BALF)中CD4"+CXCR4+T细胞数量较其他结缔组织病相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)和单纯llM患者均升高,且外周血中CD4+CXCR4+T细胞水平与间质性肺疾病(ILD)严重程度相关,为IIM-ILD死亡的独立危险因素。体外实验证实,CD4+CXCR4+T细胞可诱导成纤维细胞的增生和产生转化生长因子-β(TGF-β)、平滑肌肌动蛋白(SMA)和胶原蛋白l,提示该亚群T细胞具有促纤维化的潜质。GalindoFeria等研究表明、IIM-ILD患者BALF中外离出的CD4+T细胞在组氨酰转移核糖核酸合成酶(HisRS或Jo-1)诱导下较对照组会产生更高的活性,结合BALF中HisRS抗体(Jo-1抗体)水平升高,提示肺内T细胞在HisRS诱导下直接活化。此外,淋巴细胞的亚群会随疾病活动程度而发生变化,未经治疗的DM患者外周幼稚CD4+T细胞和B细胞水平高于对照组,而幼稚CD8+T细胞及分化的淋巴细胞则下降;透导缓解期后过渡B细胞下降而记忆B细胞水平上升。 大量研究证实干扰素(IFN)和干扰素活化基因在肌炎的诊断和治疗中发挥重要作用。Ⅰ型IFN(IFN-1)和Ⅱ型IFN（IFN-2)信号通路分别在不同类型的肌炎中发挥作用。抗黑色素瘤分化相关基因-5(MDA5)阳性患者中存在lFN-1活化，且其与患者由于血管炎导致的皮肤病变相关；而IFN-2通路则在抗合成酶综合征(ARS)患者中明显活化。IFN参与JAK/STAT通路活化，提示JAK抑制剂在疾病中的治行作用。而且，因为不同的IFN活化存在于不同亚型的肌炎中,故可通过作用于不同IFN通路来治疗不同类型的肌炎。 二、其次认识自身抗体 近年来,lIM相关自身抗体的不断发现使临床医师对疾病异质性的认识不断深入，有别于传统的以临床特征对IlM进行分类的方式，自身机体对于累及器官、对治疗反应和患者预后提供了有价值的信息。自身抗体可分为肌炎特异性抗体(MSAs)和肌炎相关性抗体(MAAs)。抗合成酶抗体(anti-synthase antibodies, ASA)是其中较为常见的一类抗体,包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗He、抗KS及抗Zo,这类抗体阳性的患者具有一组特殊的症候群,即肌炎、肺间质病变、对称性多关节炎、急性发热、技工手、雷诺现象,称为ARS。近年研究表明，ARS相关性ILD表现为明显的肺间质性炎症、可逆的肺纤维化,以及相对较好的治疗反应。抗PL-12阳性的ARS,ILD往往是首发症状。抗转录中介因子1(TIF1)抗体与肿瘤相关性DM相关,阳性患者在DM诊断时即发现肿瘤的概率较阴性患者高。抗MDA5抗体阳性ILD患者与ARS相关性ILD患者相比,病情进展迅速,预后更差,且有1/3抗MDA5抗体阳性lLD患者并不合并肺外症状,抗MDA5抗体滴度和高水平铁蛋白与患者发生快速进展型ILD（RP-ILD)及死亡相关,因此,对于RP-ILD患者进行肌炎自身机体的筛查尤为重要。在MAAs中,抗多发性肌炎硬皮病(PM- Scl)抗体阳性提示IIM与硬皮病重叠。抗Ro-52抗体可与MSAs合并存在或单独出现,研究表明其阳性提示肌炎患者症状容易复发,由于抗体阳性与补体下降相关,提示其可能通过免疫复合物的形成而致病。 三、认识抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关性间质性肺疾病 上面看到，抗MDA5抗体阳性皮肌炎的相关性间质性肺疾病，是病情进展迅速,预后更差的疾病，一旦发现且诊断明确，这种间质性肺疾病的预后不良。 抗MDA5抗体可在DM中检测到,主要与RP-ILD和预后不良相关。 Hoshino等比较21例抗MDA5抗体阳性DM患者和61例该抗体阴性DM患者的临床特征,结果显示,抗体阳性组ILD发生率较高(95%υs.32%,P<0.001);抗MDA5抗体阳性且合并ILD组中,79%的患者病情进展迅速。纵隔气肿是DM的一种严重并发症,25%合并纵隔气肿的DM患者在1个月内死亡,其1年生存率为64%,2年生存率为55%,4例合并纵隔气肿的DM患者中,3例抗MDA5抗体阳性,其中1例在发病后3个月死亡。抗MDA5抗体在亚洲DM患者中阳性率为20%~30%,在白种人中阳性率较低,典型的皮肤表现包括皮肤溃疡、手掌丘疹、脂膜炎和口腔溃疡。 抗MDA5阳性DM相关ILD多为RP-ILD,患者死亡率高,预后差,因此近年来很多研究关注此类患者的治疗。Tsuji等进行了一项前瞻性多中心研究,在抗MDA5阳性ILD人群中使用大剂量激素、他克莫司（TAC）和环磷酰胺（CTX）,结果证实,与传统的“逐步升级疗法”相比,三联疗法较传统疗法更能改善患者生存率,且在52周时可降低抗MDA5抗体滴度,改善患者肺功能及HRCT评分。另外一项单中心开放性试验提出激素联用托法替布的治疗方案,证实其可改善轻症患者的生存率(100%us.78%)。然而由于大部分研究纳入的研究对象主要为肺功能受损较轻的轻症患者,需要更多重症患者的数据进一步证实方案的有效性及不同方案适宜的人群。 如何早发现、早诊断、早治疗，则是治疗抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关性间质性肺疾病的重要措施，由于这个病的肺外症状少，因此这取决于肺科医生对肺部影像的早发现、早诊断、早治疗。否则患者一旦进入到快速进展型ILD（RP-ILD)的阶段再抢救治疗，还是晚了。 也就是说，要使得抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关性间质性肺疾病的患者在没有进入快速进展型ILD（RP-ILD)的阶段就被发现而诊断，这样患者才有望病情得到早期控制。
王智刚 2022-01-03阅读量1.7万
病请描述：免疫检查点抑制剂（ICIs）是目前肺癌治疗最常见的免疫治疗形式，尽管在肺癌治疗领域取得了巨大成功，但这些药物也同样伴随免疫相关不良事件(irAEs)的发生，这些不良反应通常与传统的化疗或靶向治疗相关毒性明显不同。化疗和靶向治疗的不良反应类型是可以预测的，有自身规律，可以提前预防或及时处理，但是免疫治疗是针对免疫系统，副反应为免疫系统激活导致独特的不良反应，引起的不良反应谱非常有特点，它的机制、管理方法都与之前完全不同。irAEs可能广泛累及多个器官，常见部位包括皮肤、胃肠道、肺、肝脏、内分泌系统等，不同药物发生率不一致，不同器官发生的中位时间也不同。以下列举了临床上较为常见irAEs发生的时间和临床表现，希望患者接受ICIs之前能够预知，一旦出现下文描述的症状需引起警惕，及时与经治医生联系：皮肤irAEs：发生时间较早，在２~3周左右，多表现为斑丘疹和瘙痒。使用卡瑞利珠单抗（camrelizumab）会产生一种特有的皮肤毛细血管增生症（cutaneouscapillaryendothelialproliferation,CCEP），发生率为77.1%，多见于颜面部和体表皮肤，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见，卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。胃肠道irAE：PD-1/PD-L1抑制剂的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后3个月，主要表现为腹泻和结肠炎。因此用药期间如发生腹泻、腹痛、大便带血和黏液、发热等症状，需警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，及时就诊可行进行乙状结肠镜或结肠镜检查以进一步明确诊断，并行对症治疗。肝脏irAEs：可发生于首次使用后任意时间，最常出现在首次用药后8~12周。主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。可表现为发热、疲乏、食欲下降、早饱等症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。内分泌系统irAEs：发生稍晚，在9~10周，包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎。ICIs治疗期间，如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，需要考虑甲状腺功能减退之可能；如果患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少，需要考虑甲状腺功能亢进之可能。发生上述情况，需及时与经治医师联系，尽早进行甲状腺功能的检查，并予对症处理。呼吸系统irAE:免疫相关性肺炎可能在任何时间发生，中位发生时间在2.8个月左右，非小细胞肺癌发生肺炎的起始时间较早，约为８周。患者可表现为呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛，偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭。免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者，先前存在慢性阻塞性肺病、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者，为免疫相关性肺炎的高危人群。心血管系统irAEs：ICIs可引起心肌炎、心包炎和心血管异常，但并不常见，发生率估计不超过1%。心肌炎的症状多为非特异性，可表现为胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、心电图发现的传导阻滞等，心肌炎是致死的主要原因。与化疗、靶向相比，肿瘤免疫治疗耐受性好，但irAEs可发生在免疫治疗的各个过程。免疫检查点抑制剂所引起的irAE管理的关键在于早诊断和早干预，大多数irAE可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转。因此作为患者及家属需要了解irAE相关症状，如发现患者在治疗期间有上述这些不适症状，务必尽早就诊，或及时与经治医生联系告知相关情况，以便尽早处理。同时患者在接受ICIs之前及整个治疗过程中，医生会对患者进行血液学分析、皮肤科查体、心脏检查、内分泌检查、肺部检查等相关检查，每一项检查指标对于评估患者是否再次接受免疫检查点抑制剂至关重要。很多irAEs如果不去做这些检查，由于患者早期没有症状，所以无法发现。相当多的患者，通过这些常规检查及时发现了问题，可以避免继续使用免疫治疗，避免患者出现症状或症状加重。早期发现，可能给予小剂量的激素，甚至仅停药后观察，患者就恢复了。如果等到病情已经很严重的时候，再去挽救这种致命性的irAEs，死亡风险会比较高。所以再次提醒各位病友，在接受免疫检查点抑制剂治疗期间一旦发生治疗前没有的不良反应一定要引起警惕，及时就诊并告知经治医生。
尹琦 2021-12-14阅读量1.1万
病请描述： 特发性炎症性肌病(IIM)是一组少见的结缔组织病(CTD),以骨骼肌无力和慢性炎症为主要特征,疾病可累及其他器官,包括肺、皮肤、心脏和胃肠道等。IIM年发病率为(4.27~7.89)/10万,如果在早期未得到及时诊断和治疗,预后不良。近年来,对IIM疾病的认识不断深化,识别肌炎特异性抗体(myositis-specific antibodies, MSA)和肌炎相关性抗体(myositis-associated antibodies, MAA)有助于疾病的早期诊断,组织病理学分类与IIM临床表型不断发展,IIM的治疗方案和对疗效的评估得以更新。有关肌炎抗体谱、IIM亚型、IIM相关性间质性肺疾病(IIM-ILD)的临床特征,以及治疗方案目前有哪些临床进展呢？ 一、肌炎抗体谱有哪些指标 IIM的诊断通常采用1975年Bohan/Peter诊断标准,包括对称性四肢近端肌无力、肌酶谱升高、肌电图肌源性表现、肌活检异常和皮肤特征性表现。近来不断深化对IIM自身抗体的研究,将其分为MSA和MAA, IIM抗体与患者临床症状、合并症和治疗反应相关,并在疾病亚型分类和预后评估中发挥重要作用。 MSA是IIM的高度特异性抗体,包括抗氨酰-转移RNA合成酶(ARS)抗体、抗黑素瘤分化相关基因(MDA)5抗体、抗信号识别颗粒(SRP)抗体、抗核小体重塑去乙酰化酶复合物(Mi-2)抗体、抗小泛素样修饰物活化酶(SAE)复合物抗体、抗转录中介因子1γ(TIF1γ)抗体等。其中抗ARS抗体是常见的MSA,也是抗合成酶抗体综合征(ASS)的标志性抗体,包括抗组氨酰-转移RNA合成酶(Jo-1)抗体、抗苏氨酰-转移RNA合成酶(PL-7)抗体、抗丙氨酰-转移RNA合成酶(PL-12)抗体、抗亮氨酰-转移RNA合成酶(OJ)抗体、抗甘氨酰-转移RNA合成酶(EJ)抗体、抗门冬氨酰-转移RNA合成酶(KS)抗体、抗苯丙氨酰-转移RNA合成酶(Zo)抗体、抗酪氨转移RNA合成酶(YRS)抗体、抗谷氨酰-转移RNA合成酶(JS)抗体和抗赖氨酰-转移RNA合成酶(SC)抗体等。 MAA是针对细胞核和核仁的抗体,可见于IIM和其他CTD,包括抗干燥综合征A(Ro)52抗体、抗多发性肌炎/硬皮病(PM/Scl)抗体、抗U1小核糖核蛋白(U1RNP)抗体和抗Ku抗体等。 自身抗体更多地用于辅助IIM亚型诊断、临床表现预测、治疗方案选择和发病机制研究。抗ARS抗体阳性的IIM患者常合并ILD,其中抗Jo-1抗体与肌炎相关,抗PL-7和PL-12抗体与早期进展性ILD和胃肠道疾病相关。抗Mi-2抗体是典型皮肌炎(DM)的标志物,该抗体阳性患者对类固醇治疗反应性良好。相反,抗SRP抗体是多肌炎(PM)和治疗耐药性的标志物。抗TIF1-γ抗体与DM患者发生肿瘤强相关,是肿瘤相关性肌炎(CAM)的重要标志物。抗泛素样小分子修饰因子-1(SUMO-1)激活酶抗体,是新报道的DM特异性自身抗体,该抗体的意义有待研究。自身抗体在IIM起病中的作用,对病情变化的影响,与临床表现和合并症的具体相关性尚未明确,需要继续研究。 二、IM亚型的临床特征 对已发表的有关IIM的文献进行回顾,目前较多地将IIM分为PM,DM、自身免疫性坏死性肌病(NAM)、散发性包涵体肌炎(s-IBM)和ASS,每类疾病都其特定的临床特征。 DM表现为对称性近端肌无力和典型皮疹,包括披肩征、V形红斑、Gottron征、以上眼睑为中心的眶周水肿性紫红色斑。患者可仅出现皮疹而无肌无力症状,称为无肌病性皮肌炎;患者也可出现肌无力和肌活检异常,但缺乏皮疹,称为无皮炎性皮肌炎。肌活检可见巨噬细胞、B细胞和CD4+T细胞。PM常表现为肌无力,缺乏典型皮疹,肌活检CD8+T细胞占主要地位。ASS表现为对称性近端肌无力,肌活检病理与皮肌炎一致,此外可出现间质性肺疾病、关节炎、雷诺现象、发热、“技工手”等,独特的临床表现使其区别于其他IIM亚型。 NAM在IIM中约占20%,早期可出现显著肌无力,呈急性或亚急性病情变化。血清肌酸激酶水平常高于PM或DM患者,超过正常值上限的50倍,抗SRP、抗3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)抗体是NAM的特异性MSA。 s-IBM发病隐匿,在50岁以上患者中进展尤为缓慢,主要影响男性。不同于IIM的典型临床表现,s-IBM早期影响肢体远端骨骼肌,如手腕伸展、前臂运动、手精细活动等。s-IBM特征性肌活检表现为肌细胞质和(或)核内嗜碱性包涵体和镶边空泡纤维,可与IM其他亚型区分,但在疾病早期可缺乏该病理变化。 三、IIM-ILD发病情况 ILD是IIM肺部受累的主要表现,在肌炎中的发生率为20%~78%,与IIM较高的发病率和病死率有关,超过50%的病死率与合并LD有关。40%的患者在诊断为DM/PM后发生ILD,20%~30%的患者在诊断为CTD前发生ILD,ILD可发生于IIM所有亚型,包括幼年型肌炎,但更常见于DM和重叠型肌炎。IIM还可合并快速进展型ILD(RP-ILD),即24个月内出现以下任何一种情况:用力肺活量(FVC)相对下降≥10%,一氧化碳弥散量相对下降≥15%,临床症状或影像学加重伴随FVC相对下降5%~10%。CTD患者合并RP-ILD常提示IIM的诊断,以DM、CADM可能性大。IIM还存在其他呼吸系统受累表现,如肺动脉高压、胸膜病变、感染、药物毒性、恶性肿瘤和呼吸肌无力。 抗ARS抗体可见于35%-40%的IIM患者,共有20种ARS,现已发现10种抗ARS抗体。除外个别情况,大部分患者仅有1种抗ARS抗体阳性,并具有相似的临床表现,包括肌炎、ILD、关节炎、发热、“技工手”和雷诺现象,称ASS,ILD是ASS常见的肌外表现,发生率为70%~95%,其中抗Jo-1抗体阳性患者1LD的发生率高达90%;合并ILD的PM或DM患者中,抗ARS抗体阳性率为40%~60%，抗ARS抗体是RP-ILD相对的保护因素。 抗Jo-1抗体是最常见的抗ARS抗体,阳性率为75%。抗J0-1抗体阳性的患者常表现为肌炎,其肌炎、关节炎、“技工手”的发生率较非Jo-1抗ARS抗体阳性患者增加近50%。非Jo-1抗ARS抗体阳性患者常表现为发热和1LD,其中抗PL-12、OJ和抗KS抗体阳性患者以ILD为主要临床表现。 抗MDA5抗体可在DM中检测到,主要与CADM、RP-ILD和预后不良相关。Hoshino等比较21例抗MDA5抗体阳性DM患者和61例该抗体阴性DM患者的临床特征,结果显示,抗体阳性组ILD发生率较高(95%υs.32%,P<0.001);抗MDA5抗体阳性且合并ILD组中,79%的患者病情进展迅速。纵隔气肿是DM的一种严重并发症,25%合并纵隔气肿的DM患者在1个月内死亡,其1年生存率为64%,2年生存率为55%,4例合并纵隔气肿的DM患者中,3例抗MDA5抗体阳性,其中1例在发病后3个月死亡。抗MDA5抗体在亚洲DM患者中阳性率为20%~30%,在白种人中阳性率较低,典型的皮肤表现包括皮肤溃疡、手掌丘疹、脂膜炎和口腔溃疡。 四、IIM-ILD的治疗 虽然目前缺乏大型临床对照试验和治疗指南,但糖皮质激素是专家建议的IIM-ILD主要一线治疗药物,根据疾病严重程度,选择不同的治疗剂量,同时联合免疫抑制剂治疗,以减少激素用量。轻中度IIM-ILD患者,给予口服泼尼松0.8~1.0mg/(kg.d),每日不超过80mg,4~6周后开始减量,至5~10mg/d维持,疗程为6~12个月,联合硫唑嘌呤[2mg/(kg.d)]或吗替麦考酚酯(2~3g/d);RP-ILD患者,初期给予静脉用甲泼尼龙冲击治疗,1g/d,使用3天,后序贯上述泼尼松治疗,联合环磷酰胺0.3~1.5g/m²或10~15mg/kg,每月1次,静脉滴注。 IIM是一组少见的CTD,有关CTD相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)治疗的专家共识如下。CTD-ILD的治疗目标是CTD与ILD的双重达标,治疗方案选择综合考虑CTD和ILD疾病活动度和严重程度,决定免疫抑制和抗纤维化治疗的主次关系。CTD活动而ILD进展,给予大剂量糖皮质激素和环磷酰胺、硫唑嘌呤等作用较强的免疫抑制剂；CTD活动而ILD达标,由风湿科医师决定,给予中至大剂量糖皮质激素联合作用较强的免疫抑制剂;CTD缓解而ILD未达标,通常在CTD维持缓解治疗的基础上加强针对ILD的治疗,如联合抗纤维化药物;CTD缓解且ILD达标,仅需小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂。此外,抗肺纤维化药物尼达尼布治疗系统性硬化症相关性间质性肺疾病(SSc-ILD)的临床试验(SENSCIS)结果显示,尼达尼布可减缓SSc-ILD肺功能下降,不良事件与其治疗特发性肺间质纤维化相似。该临床试验为抗肺纤维化药物应用于IIM-ILD治疗提供新的思路和研究依据。 IBM因对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗反应不佳,区别于其他IIM亚型,静脉注射免疫球蛋白G(IVIG)是目前唯一的治疗方案。IVIG还可于治疗病情较重或进展迅速和对激素治疗不敏感或无法耐受的IIM患者。IIM的治疗方案还包括改善病情、抗风湿药物、利妥昔单抗、血浆置换、其他生物制剂和适当锻炼。 五、特发性炎症性肌病(IIM)相关的间质性肺疾病如何早期诊治 (一)IIM-ILD的早期诊断与治疗 IIM起病隐匿,骨骼肌和肌外表现不典型,肺易受累,患者常以肺部症状为主诉来呼吸科就诊,因此早期确定IIM诊断较为困难。IIM-ILD患者的肺部表现可先于骨骼肌、皮肤和其他部位出现,同时存在自身抗体阳性或免疫性疾病的临床症状和体征,早期临床资料无法明确诊断,医师倾向于诊断特发性间质性肺炎、具有自身免疫特征的间质性肺炎、CTD-ILD。对于此类患者应如何诊断和选择何种治疗方案,并对疾病结局和预后会产生怎样的影响,仍需要进一步研究和验证，医生确定检查“肌炎十六项“是一个重要的诊断思路和决策。 (二)胸部HRCT在IIM-ILD诊断中的价值 IIM患者胸部HRCT以斑片状实变和网格影多见,常提示其合并ILD,蜂窝肺、胸膜下线少见。其中,抗ARS抗体阳性合并ILD的患者,HRCT示病变主要累及肺下野和外周,以磨玻璃影、小叶间隔增厚、牵拉性支气管扩张和肺下叶容积减少常见,蜂窝肺少见。上述HRCT特征在抗ARS抗体阳性合并ILD的PM或DM患者中均常见。HRCT在ILD的临床诊疗中,可协助评估病情严重程度和预后转归,其在IIM亚型诊断、预后评估和病情监测中的作用需要研究。 综上所述,IIM是一组以骨骼肌炎症浸润、近端肌无力为特征的显著异质性的自身免疫性疾病,包括PM、DM、ASS等临床亚型。IIM临床表现常不典型,可出现多系统受累,以ILD常见,严重影响患者的生存和预后。糖皮质激素是IIM-ILD的一线治疗药物,此外还有免疫抑制剂、IVIG、利妥昔单抗和其他生物制剂等。目前对IIM-ILD发病机制、诊断和治疗的认识有待深入研究,需要进一步的研究从而可以早期明确诊断和治疗,最大程度地改善疾病转归,提高患者的生活质量。
王智刚 2021-07-11阅读量1.2万
病请描述：药品研发1、Incyte宣布，其外用JAK抑制剂芦可替尼乳膏在两项关键性3期临床试验中均达到了主要终点与关键次要终点，显著改善了白癜风患者面部与全身的皮肤症状。2、赛诺菲和葛兰素史克宣布，其联合研发的基于重组蛋白的新冠候选疫苗，在共入组722名志愿者的2期临床试验中获得积极结果。在所有成人年龄组中均获得了较强的中和抗体应答，中和抗体水平与COVID-19康复患者水平相当。该疫苗的全球关键性3期临床试验预计将在未来几周开始。3、近日，美国心脏病学会第70届年度科学会议上公布了一个发现，一种针对特发性肺纤维化的疗法——罗氏Esbriet，在一项由研究者赞助的2期PIROUETTE研究中显示出了希望。参与研究的患者治疗52周后的数据与安慰剂组相比，Esbriet治疗组在这一指标有统计学意义的显著降低。4、外媒报道，辉瑞和BMS的非华法林血液稀释剂Eliquis已经成为市场上同类药物中处方最多的药物，甚至超过了华法林长期以来的领先地位。但是一项研究显示，Eliquis未能在瓣膜置换术后难以治疗的患者中显示出益处，并在手术外不需要血液稀释剂的非CV死亡率较高的一部分人群子集中，与“无法解释的信号”有关。5、Sarepta Therapeutics展示了其在研基因疗法SRP-9001的最新临床试验结果。试验结果证明这种疗法能有效升高人体内抗肌萎缩蛋白的表达水平，且安全性与耐受性良好。基于本次试验的积极结果，Sarepta公司下一步计划在2021年中与美国FDA会晤进行讨论，并且在讨论结束后开展关键性3期临床试验。6、在美国心脏病学会第70届年度科学会议上，诺和诺德公布了在研白细胞介素-6抑制剂ziltivekimab的2期临床试验结果。结果表明，ziltivekimab在具有高心血管风险的慢性肾病患者中，显著降低患者与动脉粥样硬化相关的多种炎症生物标志物的水平。试验数据同时在《柳叶刀》上发表。7、百时美施贵宝公布其2/3期RELATIVITY-047临床试验的结果。该试验表明，固定剂量联合抗LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo与Opdivo单药相比，在既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期获益。8、Immunocore公司宣布，在研创新双特异性免疫疗法IMC-I109V，在治疗慢性乙肝患者的临床试验中完成首例患者给药。IMC-I109V是一款双特异性T细胞受体疗法，用于治疗慢性乙肝。9、近期，Keytruda在一个亚组患者群体中争取到了早期胜利。2021年美国临床肿瘤学会会议上公布一份摘要，在新诊断的HER2阳性胃癌或胃食管交界癌患者中开展的3期KEYNOTE-811研究结果显示，与标准护理方案相比，Keytruda+赫赛汀+化疗方案具有非常显著的疗效：总缓解率更高、缓解持续时间更长。10、礼来宣布，其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂tirzepatide，在名为SURPASS-4的临床试验中达到主要终点与所有关键性次要终点。与活性对照组相比，在心血管风险增加的2型糖尿病成人患者中，三种不同剂量tirzepatide均显著降低患者的糖化血红蛋白和体重。11、日前，默沙东宣布旗下研究性15价肺炎球菌结合疫苗V114在两项3期儿科临床试验中达到了免疫原性和安全性的主要终点。在针对年龄在42至90天健康婴儿的首次互换性研究中，接受四剂系列PCV13疫苗的患者，以及接受PCV13混合剂量方案后再接种V114患者的免疫应答结果显示，针对13种血清型或肺炎球菌疾病菌株，施打两种疫苗的效果具有可比性。12、德琪医药宣布其正在开发的新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101已完成定量系统药理学建模，该模型将指导ATG-101首次人体试验的设计与开展。德琪医药计划于2021年年中在澳大利亚提交ATG-101的首次人体临床试验申请，随后将在美国和中国提交临床试验申请。药品审批1、FDA加速批准强生公司(JNJ.US)EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。2、百时美施贵宝宣布，美国FDA已批准Opdivo 扩展适应症，作为辅助疗法，用于治疗接受完全切除手术的食管癌或胃食管连接部癌患者。这些患者在接受过新辅助放化疗后发现残余病理学疾病。3、近日，BTI宣布，FDA已受理BXCL501（右美托咪定舌下膜剂）的新药申请，该药用于与精神分裂症及双相情感障碍I型和II型相关激越的急性治疗，该药用于与精神分裂症及双相情感障碍I型和II型相关激越的急性治疗。4、FDA正式受理了由信达生物和美国礼来制药联合开发的创新药物PD-1单克隆抗体达伯舒联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新药上市申请，这标志着中国自主研发的创新生物药的完整上市申请首次被美国FDA受理并进入正式审评阶段。5、据健艾仕生物透露，该公司的创新STAT5抑制剂clinflamozyde已获美国FDA批准进入临床试验，用于新冠疾病的治疗。6、戴维医疗发公告称，全资子公司产品一次性腔镜用电动切割吻合器及组件通过美国FDA审核。7、百济神州宣布，美国FDA已受理其布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂泽布替尼用于治疗先前接受过至少一项CD20导向疗法的成年边缘区淋巴瘤患者的新适应症上市申请，并授予其优先审评资格。8、阿诺医药宣布已向美国FDA递交了其原创新药口服PD-L1抑制剂AN4005的临床试验申请。阿诺医药将开展此药物安全性和药代动力学评估的临床1期试验，患者入组也将于美国启动。NMPA1、CDE官网显示，拜耳在国内递交硫酸Larotrectinib胶囊上市申请并获受理。据悉，Larotrectinib 是Loxo Oncology 公司和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服 TRK 抑制剂。2、近日，CDE显示，阿斯利康申报1类新药cotadutide注射液临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，cotadutide是一款胰高血糖素受体和胰高糖素样肽-1受体双重激动剂。3、CDE公示，安进已在中国申报新药盐酸依特卡肽注射液的上市申请，并已获得CDE受理。公开资料显示，依特卡肽是一种新颖的拟钙剂，已于2017年在美国获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症，针对那些接受血液透析治疗的成人慢性肾脏疾病患者。4、CDE官网显示，默沙东MK-1026片临床申请获受理，是国内第3款申报临床的BTK-C481S抑制剂。MK-1026是一种口服有效和可逆的BTK抑制剂，既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。5、近日，NMPA官网显示，信立泰以仿制4类报产的甲磺酸伊马替尼片进入行政审批阶段，有望成为国产第3家。该药用于治疗慢性髓性白血病的急变期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期患者。6、扬子江药业1类新药「注射用磷酸左奥硝唑酯二钠」的上市申请进入行政审批阶段，预计即将正式获批。据了解，磷酸左奥硝唑酯二钠属于硝基咪唑类抗生素，是奥硝唑左旋异构体磷酸酯衍生物的钠盐，为已上市左奥硝唑的前药。7、科伦药业发公告称，子公司湖南科伦制药有限公司获得NMPA核准签发的化学药品“注射用奥美拉唑钠”的《药品补充申请批准通知书》。据悉，该药主要用于溃疡出血、急性胃黏膜损伤、预防重症疾病应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等。8、安科生物发公告称，参股公司博生吉公司申报的“PA3-17注射液”临床试验申请获得CDE受理。该注射液适应症为成人复发、难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤患者。9、贝达药业公告，泽弗利单抗注射液联合巴替利单抗注射液治疗晚期宫颈癌的药品临床试验申请获得受理。泽弗利单抗注射液是一种靶向于T细胞表面表达的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的全人源单克隆抗体，巴替利单抗注射液则是一种免疫检查点抑制剂。10、CDE公示，ImmuneSensor Therapeutic与嘉和生物联合申报的1类新药IMSA101注射液，获得一项临床试验默示许可，拟开发用于晚期恶性肿瘤。11、福安药业发布公告称，全资子公司收到NMPA核准签发的药品补充申请批准通知书，其产品枸橼酸托瑞米芬片通过了仿制药质量和疗效一致性评价。据悉，枸橼酸托瑞米芬片主要适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。12、福安药业公告，全资子公司收到NMPA下发的注射用奥美拉唑钠一致性评价受理通知书。注射用奥美拉唑钠主要适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison 综合征口服疗法不适用时的替代疗法。13、海思科发布公告，全资子公司收到NMPA下发的有关中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（16%）注射液的《药品补充申请批准通知书》。据悉，该注射液是“全合一”肠外营养注射剂，用于当口服或肠内营养无法进行、不足或有禁忌时，为轻至中重度分解代谢的患者提供胃肠外营养治疗所需的能量、必需脂肪酸、氨基酸、电解质和液体。14、日前，兆科药业3类仿制药苯丁酸钠散的上市申请进入行政审评阶段，预计不日将正式获批，用于辅助治疗氨基甲酰磷酸合成酶、鸟氨酸氨甲酰基转移酶或精氨基琥珀酸合成酶缺乏而致的慢性尿素循环紊乱导致的高氨血症。15、人福医药发布公告称，控股子公司收到NMPA核准签发的氯化钾缓释片的《药品注册证书》。据悉，氯化钾缓释片是临床应用广泛的电解质平衡调节剂，用于治疗和预防伴或不伴代谢性碱中毒的低钾血症。16、近日，NMPA官网显示，山东新时代按4类提交的阿昔替尼仿制药上市申请已处于“在审批”阶段，即将获得NMPA批准上市，据了解，该药上市后将会是该产品的首仿。据悉，阿昔替尼是一种激酶抑制剂。17、上海医药公告，公司控股子公司信谊万象收到NMPA颁发的关于辛伐他汀片(规格10mg、20mg)的《药品补充申请批准通知书》，该药品通过仿制药质量和疗效一致性评价。18、友芝友生物PD-L/TGF-β双抗Y101D获临床默示许可， 适应症为局部晚期或转移性肿瘤。据了解，这是友芝友生物继M802、M701和Y150之后，开发的第四个双特异抗体新药。19、诺诚健华宣布，公司收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，其自主研发的新型酪氨酸激酶2抑制剂ICP-332已获批开展临床试验。ICP-332是新型口服TYK2抑制剂，目前全球范围内尚无选择性TYK2抑制剂类药物获批上市。20、恒瑞医药公告，子公司上海恒瑞医药有限公司收到NMPA核准签发关于SHR-1905注射液的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。据悉，该注射液一般用于炎症性疾病的治疗。21、CDE公示，由浙江医药和其子公司新码生物申报的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。22、浙江医药发布公告称，收到NMPA核准签发的左氧氟沙星片 0.5g、0.25g 两个规格的《药品注册证书》。据悉，左氧氟沙星属于喹诺酮类抗菌素，适用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染及其它感染。23、艾迪药业公告称，收到NMPA签发的关于公司抗艾滋病领域在研1类新药ACC008片境内生产药品注册上市许可申请的《受理通知书》。据悉，在研抗艾滋三联单片复方制剂ACC008，是艾迪药业在ACC007的基础上，联合2个核苷类逆转录酶抑制剂（拉米夫定和替诺福韦）开发的国产首款三合一单片复方创新药制剂。24、润都股份发公告称，公司药品“吲达帕胺胶囊”已通过仿制药质量和疗效一致性评价。该药品“吲达帕胺胶囊”的临床适应症为：原发性高血压。25、上海医药公告，公司开发的“SPH3127片”慢性肾病适应症临床试验申请获得NMPA正式受理。据了解，SPH3127 片是一种新型口服肾素抑制剂。26、CDE官网显示，Epizyme公司Tazemetostat临床申请已获NMPA受理，是国内第3家申报临床的EZH2抑制剂。Tazemetostat是一款first in class组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂，可通过抑制PRC2中EZH2酶的活性恢复抑癌基因的表达，达到肿瘤抑制作用。27、日前，甘李药业的15类治疗用生物制品精蛋白重组人胰岛素注射液(预混30R)的上市申请进入行政审批阶段。据悉，甘李药业已有5款胰岛素获批上市。28、上海医药公告，公司控股子公司山东信谊收到NMPA颁发的关于艾司唑仑片的《药品补充申请批准通知书》，该药品通过仿制药质量和疗效一致性评价。据悉，艾司唑仑片主要用于抗焦虑、失眠或紧张、恐惧及抗癫痫和抗惊厥。29、恒瑞医药公告，收到NMPA核准签发关于SHR0302片的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。SHR0302是一种小分子 JAK1 激酶选择性抑制剂，拟用于银屑病关节炎的治疗。其它1、近日，英国国家卫生与保健卓越研究所发布一份最终评估文件，批准百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo用于治疗化疗失败且不能手术切除的晚期食管鳞状细胞癌。此外，NICE还对BMS的口服抗炎药Zeposia发布了一份最终指导草案，拒绝将该药用于英格兰和威尔士的多发性硬化症患者。2、雅培宣布其最新一代的经导管主动脉瓣植入术（TAVI）系统Navitor获得CE认证，TAVI也称为TAVR或经导管主动脉瓣膜置换术。3、韩国食品医药品安全处宣布，经过相关检查程序，决定批准莫德纳新冠疫苗在韩国的使用。莫德纳因此成为继阿斯利康、辉瑞以及杨森之后的第四种在韩获得使用许可的新冠病毒疫苗。据相关专家介绍，在临床试验中莫德纳疫苗的预防效果满足获批使用的标准。4、东亚药业发布公告称，公司及子公司江西善渊药业有限公司分别收到PMDA签发的《医药品符合性调查结果通知书》，确认东亚药业的左氧氟沙星原料药及江西善渊的左氧氟沙星中间体通过日本的 GMP 认证。5、华东医药发公告称，英国全资子公司获得了关于无菌、一次性使用、可吸收、含利多卡因的真皮填充剂（HA玻尿酸）的欧盟CE认证证书。据悉，该器械此次认证是在原Perfectha®系列产品基础上添加了利多卡因成分。6、华大基因发公告称，控股子公司华大数极的一项肠癌辅助诊断产品于近日获得了欧盟CE准入资质。此次获得欧盟CE准入资质的结直肠癌辅助诊断产品是针对人粪便样本人源基因组中与结直肠癌发生发展相关的甲基化标志物进行检测，适用于临床结直肠癌的辅助诊断。资讯来源：新浪医药
微医健康 2021-05-25阅读量1.1万
病请描述： 特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种病因不清,慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病,病变局限在肺脏。好发于中老年人群,其肺组织学和(或)胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)。这个疾病急性加重定义为已诊断或同期诊新为IPF，1个月内发生的呼吸困难急性加重,影像学在原有IPF表现的基础上,新出现两侧的磨玻璃影和(或)实变影,不能完全用心衰或液体过多解释,其组织病理学通常表现为UIP和弥漫性肺泡损伤(DAD)同时存在,可以出现机化性肺炎和显著的成纤维细胞灶。目前临床治疗缺乏有效的治疗方法,氧疗及对症支持治疗是IPF急性加重的主要治疗方法;糖皮质激素、机械通气、抗生素治疗、免疫抑制剂、血浆置换、免疫球蛋白、抗酸治疗等措施疗效均不肯定。TOMORROW和INPULSIS汇总分析提示尼达尼布能够显著降低研究者评估的IPF急性加重发生率,2017专家观点推出预防和治疗的意见,推荐尼达尼布作为预防IPF急性加重的药物。 一、IPF急性加重的可能治疗措施治疗推荐 1、机械通气 ①低潮气量通气，十 ②无创通气，十 ③高流量鼻导管氧疗，十/一 2、药物 ①糖皮质激素，十 ②经验性抗菌药物，十/一 ③免疫抑制剂，一/十 ④血栓调节素，一/十 3、肺移植，十/一 4、其他 ①体外膜肺，一 ②多黏菌素B血液灌流，一/十 ③利妥昔单抗、血浆置换、静脉免疫球蛋白，一 ④非类固醇类治疗，一 二、IPF急性加重的可能预防措施推荐 1、流感和肺炎疫苗，十 2、手卫生,避免与病患接触，十 3、控制胃食管反流，十/一 4、避免气道刺激及空气污染，十 5、如必须机械通气要采取最小肺脏损伤策略:低潮气量通气、无创通气、高流量鼻导管氧疗，十/一 6、尼达尼布，十/一 7、吡非尼酮，一/十 8、避免使用泼尼松和硫唑嘌吟，十 三、注: ①十:潜在的益处似乎大于潜在的伤害,会考虑在大多数患用； ②十/一:利益和风险因临床而异,将考虑在选定的患者中使用 ③一/十:利益和风险因临床而异,不考虑在大多数患者中使用; ④一:因为缺乏证据来支持临床获益,不会考虑在大多数患者中使用。 总而言之,IPF病情复杂多变,异质性强,需要多个指标、多维度评价患者状态和预后。定期随访十分重要,随访中不仅要注意功能性指标的变化,还应注意发现及处理共病,调整药物,给予恰当的心理支持,共同做好预防ILD急性加重的工作。 以上对于IPF预防和治疗其急性加重的措施推荐，对其他类型的间质性肺炎、肺间质纤维化急性加重发作的防治也有参考指导意义，当然需要更多的临床循证依据来制定更优的防治策略。
王智刚 2021-03-07阅读量9831
病请描述： (一)吡非尼酮和尼达尼布 抗纤维化一直是IPF治疗研究的热点,自2014年美国FDA批准吡非尼酮和尼达尼布用于治疗IPF以来,先后多个版本的指南都对这两种药物进行了酌情推荐,其有效性和安全性一直也是关注的焦点。 2019年,Bargagli等报道了分别使用吡非尼酮和尼达尼布治疗82位IPF患者,发现予抗纤维化治疗后,两组患者FVC、FEV1和TLC与基线相比均未见明显下降,而对照组下降明显,提示两种抗纤维化药物效果确切,但这两种药物之间末见明显差异。 TOMORROW和INPULSIS研究事后分析了尼达尼布在52周治疗+7d期间进展事件的发生情况。进展事件定义为FVC%预计值下降≥10%；急性加重,IPF相关住院和死亡。结果显示在尼达尼布组(n＝723)和安慰剂组(n＝508),分别有36.4%和53.5%发生≥1次进展事件(P<0.001);有32.5%和49.0%患者发生≥1次的FVC%预计值相对下降≥10%(P<0.001),4.4%和6.9%的患者发生≥1次急性加重(P=0.061),5.0%和7.1%的患者发生≥1次IPF相关住院(P=0.121),5.8%和8.3%的患者死亡(P＝0.092),在尼达尼布组和安慰剂组中,分别有27.0%和39.2%的患者发生1次进展事件,6.4%和9.3%的患者发生2次进展事件,2.9%和3.3%的患者发生3次进展事件,0.1%和1.8%的患者发生≥4次进展事件。与安慰剂相比,尼达尼布显著降低了发生首次进展事件(HR0.62[95%CI:0.53,0.74];P<0.0001)和第二次进展事件(HR0.63[95%CI:0.45,0.88);P=0.0098)的风险。 目前临床上大多是应用尼达尼布或呲非尼酮的单药治疗,两药联合是否可以让患者获益更大尚无定论,近年来也有学者进行尝试。2017年,Vancheri在先给予尼达尼布治疗4~5周后的患者中加用吡非尼酮,对比单用尼达尼布发现两药联合安全性和耐受性良好,效果确切。2018年,RevinR.F一项纳入89名IPF患者,持续24周的4期临床研究揭示对比单药吡非尼酮,加用尼达尼布两药联用,安全性尚可,大多数患者可耐受。2019年,LucaRicheldi发现在单用或联用吡非尼酮或尼达尼布,两种药物不存在药代动力学的相互影响。虽然上述研究展示出两药联用治疗IPF的新前景,但尚不能根据这些结果推荐在IPF治疗过程中联合应用吡非尼酮和尼达尼布。 (二)新型抗纤维化药物 1、自溶素-卵磷脂酸通路抑制剂(AutotaxinlysophosphatidicacidLPA)LPA参与多种器官的纤维化过程,通过靶向阻断自溶素或LPA受体抗纤维化是目前研究热点内容之一。2018年发表的FLORA研究,发现自溶素阻滞GLPG1690可以延缓治疗组FVC下降速度,治疗后FVC与基线水平基本平行,甚至略有提高,但对照组下降明显,提示GILPG1690有望成为IPF治疗的新干预靶点,目前已获批进入3期临床试验。在另一项研究中,BMS-986020(LPA受体阻滞剂),可以明显延缓治疗组FVC下降,并呈现剂量相关性,但由于BMS-986020可导致肝酶升高和胆囊炎,目前实验已停止。以上两项实验展现出LPA通路在抗IPF的治疗中的新希望,但是其安全性还需进一步评价。 2、抗结缔组织生长因子抗体 结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)参与介导了多种器官纤维化过程,包括IPF,研究发现,约1/3的IPF患者在应用Pamrevlumab(FG-3019,抗CTGF抗体)后,可稳定或改善FVC和HRCT下肺纤维化的程度。基于此,一项2期实验PRAISE(NCT01890265)获批进行,现有的数据表明,相对于安慰剂,Pamrevlumab治疗可以显著延缓FVC下降,改善IPF患者症状,但更全面的资料有待于更新公布。 3、正五聚蛋白-2(血清淀粉样蛋白P,SAP) 动物实验揭示SAP可以抑制小鼠博来霉素诱导的肺纤维化,抑制中性粒细胞黏附细胞外基质蛋白。一项应用PRM-151(重组人正五聚蛋白-2)治疗IPF的研究发现FVC预测值在治疗组和对照组分别下降2.5%和4.8%(P<0.05),且患者安全性和耐受性良好,提示PRM-151可以减缓IPF患者肺功能下降。 除上述所述,还有许多治疗IPF的新型药物目前尚处于临床试验阶段,其有效性和安全性还需进一步评价。比如GPR40激动剂/GPR84拮抗剂,PBI-4050通过调节巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞等多种细胞抑制博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。NCT02538536研究者发现PBI-4050可以和毗非尼酮或尼达尼布联用,且安全性、耐受性良好、抗αvβ6整合蛋白抗体BG00011可以抑制IPF患者肺泡上皮细胞TGF-B信号表达从而抑制IPF纤维化过程。 (三)其他治疗相关进展 1、抗酸治疗，2015年,IPF指南对抗酸治疗做出了弱推荐,随后不断有学者对抗酸治疗的有效性及安全性提出质疑。MichaelKreuter在对623例患者的研究中发现,肌用抗酸药物+吡非尼酮与单用吡非尼酮在延缓FVC下降等关键指标上未见差异。相似的一项照旧IPF患者外科胃底折叠术(WRAP-IPF)抑酸治疗亦抑酸治疗对改善IPF预后的作用。 2、抗生素治疗不断有研究发现,IPF患者和健康群体间存在菌群差异,提示在抗IPF时可加入抗生素,相关治疗方案目前已取得一定进展。目前,两项磺胺甲嗯唑和多西环素的研究正在进行,相关结果尚未公布。
王智刚 2021-03-07阅读量1.2万