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病请描述：目前，中国不孕不育患者已超4000万，成为一个不容忽视的问题，这一问题可占育龄夫妇的15%。其中，男性因素约占50%，大多数患者无法获得明确的病因诊断。 在这些患者之中，约有30%的患者由遗传学因素导致。如果这部分患者没有通过遗传学检查明确诊断，可能会继续尝试性用药或手术治疗，从而延误病情、浪费医疗费用。 精子生成相关的基因缺失、突变或表达异常，都可能导致精子生成障碍，形成少精子症、弱精子症或无精子症，最终导致男性不育。 精子的发生是一个受到精细调节的众多基因共同参与的复杂而有序的过程。男性不育症患者是否需要做基因检测，应该做哪些基因检测呢？ 一．什么是基因检测？ 基因，它们是人体内那些神奇的密码，掌控着我们的身高体重、皮肤颜色，甚至影响我们的美丽与丑陋。当这些基因发生致病的变异时，它们就像电脑程序中的bug，可能导致各种遗传性疾病，例如：输精管缺如、畸形精子症、少弱精等。这些疾病就像人生的绊脚石，阻碍着我们追求当爸爸步伐。 而当这些基因发生变化影响到生育功能时，就像种子无法在贫瘠的土地中生长一样，会导致不孕不育。基因检测就像使用翻译软件的翻译官，它能帮助我们识别出基因中的变异，为医生提供治疗疾病的线索和参考。 通过基因检测，我们可以更好地了解自己的身体，预防和治疗一些遗传性疾病，从而让我们的生活更加健康、美好。基因检测就像为我们打开了一扇通向未来的门，让我们能够更好地掌控自己的生命。 二．什么是“生育基因检测”？ 打个比方，把人体发育比喻成 “盖楼房”，基因则是一本蓝图，而蛋白质、糖、微量元素等等则是砖瓦、水泥、钢筋。基因出现变异，是蓝图出现错误，属于“先天” 问题。而 “施工过程” 出现的问题则属于后天问题。 不孕不育可以是 “蓝图” 问题，也可以是 “施工” 问题。例如，遗传物质产生改变，属于先天问题；而抽烟、喝酒、接触污染等环境问题属于后天问题。对于后天问题，相对来说容易改善；而对于先天问题，目前较难改善，大多只能通过辅助生殖技术完成生育。 不孕不育已证明和特定的基因有关系，目前已经发现超过100个基因和男性不育相关。基因检测可以检查与生育功能有关的基因是否发生了 “突变”。 三．男性不育为什么要做基因检测呢？ 从本质上讲，基因变异导致的不孕不育也是一种遗传病，致使患者生育功能受损，不能自然生育后代。近些年，随着医学诊断技术的发展，科学家对这些基因变异的理解越来越深入，发现遗传变异是造成不孕不育非常重要的病因之一。据统计，男性不育中遗传因素占比高达30-35%。通过基因检测能够明确是否存在已知致病基因变异，其中部分已知致病基因变异已有较好的临床预后手段，这对于后续的治疗尤为重要。 四．测了有什么用？ 1、明确发病原因，减少尝试性治疗： 很多患者经过1年、2年，甚至长达10多年的治疗，还是不能生育。非常希望搞清楚导致自身不育的原因到底是什么。通过基因检测，明确是否是遗传的原因，从而选择合适的治疗方案，减少尝试性治疗和过度治疗。 2、评估药物治疗是否有效果： 如：畸形精子在、弱精子症患者，通过基因检测，评估是否是基因突变造成的，如果是，临床再评估是否继续药物治疗及后续辅助生殖方案。 3、显微手术取精前，预判是否能够取到精子： 《男性生殖相关基因检测专家共识》指出，推荐对NOA（非梗阻性无精子症）患者在手术取精前，使用NGS（高通量测序技术）对无精子症相关致病基因进行检测。如：Tex11基因变异导致的无精子症，临床上通过手术获得精子的成功率较低，及时告知患者风险，减少患者的手术伤害及经济损失。 4、遗传阻断，指导优生优育： 部分遗传原因致病的不育患者，有可能将致病基因传递给下一代，导致下一代不育，甚至有罹患其他的疾病风险，这类患者需重视遗传咨询。如：CFTR基因变异导致的输精管缺如患者，若配偶同样携带CFTR致病变异，后代有不育的风险，甚至有囊性纤维化的风险，严重的会影响生命。 5、辅助判断辅助生殖技术治疗预后 如：基因突变也会导致精子的畸形，有头部畸形、尾部畸形等，相关文献报道，不同基因导致的畸形精子症，辅助生殖技术治疗预后不一样。如：DNAH1基因突变导致的畸形精子症患者，治疗预后结局良好；DNAH17基因突变的患者治疗预后结局不好。 6、风险提示，其他身体健康疾病管理： 男性不育相关基因，除了导致不育之外，还有可能伴有其他的系统异常，明确诊断是否基因突变导致的，有利于自身健康管理。如PKD1基因变异，除导致男性少精子症、无精子症之外，还与多囊肾发生相关。 五．对于男性因素不育的男性， 建议进行哪些基因检查？ 对于无精子症、严重少精子症或者特殊精液状态的患者，我们通常会要求患者进行详细的基因检测分析。 患者听到“基因检测”四个字之后的第一反应就是 —— 陈医生，这个染色体我们做过的！ 染色体三个字，基因检测四个字，为什么非要混为一谈啊！我们一直会告诫患者及其家属，请不要用你对疾病的认知，来衡量医生对疾病的专业度！ 还有患者会说，基因检测，不就是做过“Y染色体微缺失”嘛，我们都做过的！ 遗传学评估里面，包括了：染色体核型分析、Y染色体微缺失等常规检查以及基因突变检测等特殊检查。 01 核型（也称为染色体分析） 该测试检查染色体的数量和``设置‘‘，并可以检测一个人是否缺失或拥有整个染色体的额外副本，或很大一部分遗传密码。 02 Y染色体微缺失测试 Y染色体长臂上存在控制精子发生的基因，称为无精子因子(azoospermia factor，AZF)；1996年Vogot等将AZF分为AZFa、AZFb、AZFc3个区域，1999年Kent等认为在AZFb区与c区之间还存在AZFd区。AZF的缺失或突变可能导致精子发生障碍，引起少精子症或无精子症。Y染色体微缺失目前主要是指AZF缺失，研究认为，在无精子症和少精子症的患者中，AZF缺失者约占3%～29%，发生率仅次于Klinefelter综合征，是居于第2位的遗传因素。目前，Y染色体微缺失的常用检测方法包括实时荧光定量PCR法、多重PCR-电泳法等。 03 基因突变检测 目前已知CFTR基因突变可引起囊性纤维化(CF；OMIM219700)和先天性双侧输精管缺如(CBAVD；OMIM 277180)。此外研究还发现它与慢性胰腺炎、睾丸生精功能障碍、精子受精功能障碍、女性生殖能力等多种疾病相关，甚至与肿瘤的发生、发展相关。已有研究发现存在CFTR基因突变的CBAVD患者ART时有更高的流产、死胎风险。因此，有必要针对上述患者进行特定基因突变筛查和遗传咨询，指导临床治疗。 基因测试的结果可以帮助您的生育专家了解在睾丸中找到精子的可能性。基因疾病专科的医疗保健提供者还可以向人们提供他们的基因检测结果，并建议他们是否可能将遗传异常传给未来的孩子。 六．测哪些基因？ 对哪些基因进行检测，需要根据患者的临床表现来判断。临床表现可大致分为性发育异常（如睾丸体积偏小、男性化不足等）、无精子症、少/弱/畸形精子症三类，每一类中均可进一步细分。需要根据不同的表型类别，初步判断临床表现和哪些基因相关，从而选择这些基因进行测序。 1.生精障碍65型 根据ACMG指南, DNHD1:NM_144666.3:c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs*3)为致病ACMG证据：PM2_Supporting,PVS1,PM3PM2_Supporting:gnomAD数据库中正常对照人群中未发现的变异（或隐性遗传病中极低频位点）。 PVS1:当一个疾病的致病机制为功能丧失（LOF）时，检出变异为无功能变异（无义突变、移码突变、经典±1或2的剪接突变、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失）。 PM3:在隐性遗传病中，在反式位置上检测到致病或疑似致病变异。 ▶DNHD1基因与生精障碍65型（OMIM:619712）疾病相关，为常染色体隐性遗传（AR），理论上1对常染色体上的等位基因发生致病变异可导致疾病的发生。 ▶本次检测出DNHD1基因的变异，变异位点为c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs*3)，为移码变异。该变异最高人群频率0.000032。该变异在ClinVar数据库收录为致病变异，星级1星。 据文献报道，该变异在1例弱精症患者中检出复合杂合携带。依据ACMG标准，判定该变异的致病性为致病。具体情况请结合临床相关资料综合判断。(PMID:34932939) 生精障碍65型(Spermatogenicfailure65)： 生精障碍65型是由无精子症引起的男性不育症。进行性精子活力严重降低或缺失，患者表现出鞭毛的多种形态学异常，包括盘绕、口径不规则、短而无鞭毛、鞭毛中段的异常。临床表现：常染色体隐性遗传，男性不育，精子浓度降低，进行性运动减少或缺乏，鞭毛的多种形态异常，卷曲鞭毛，不规则口径鞭毛，短鞭毛，无鞭毛，畸形中段肿胀 2.精子形成障碍39型 精子形成障碍39型(Spermatogenicfailure39)：精子形成障碍39型是由于鞭毛（MMAF）的多种形态学异常而导致不育。临床表现：常染色体隐性遗传，少精症，男性不育，精子活力降低，精子鞭毛缺失，精子鞭毛短，精子鞭毛卷曲，锥形精子头。 3.脑白质营养不良和获得性小头畸形伴或不伴张力失调 脑白质营养不良和获得性小头畸形伴或不伴张力失调(Leukodystrophyandacquiredmicrocephalywithorwithoutdystonia)：脑白质营养不良和获得性小头畸形伴或不伴张力失调是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，其特征为极重度精神发育迟缓、肌张力失调、出生后的小头畸形和与脑白质营养不良一致的白质异常。临床表现：常染色体隐性遗传，小头畸形，眼球震颤，癫痫发作，全面发育迟缓，全身性肌张力减低，肌张力障碍，脑白质营养不良，婴儿期发病，出生后小头畸形，弥漫性脑白质异常，重度智力残疾，严重的全脑发育迟缓 4.精子形成障碍66型 精子形成障碍66型(Spermatogenicfailure66)：精子形成障碍66型的特征是男性不育，因为所有精子都是圆头的（球形精子）且顶体缺失。临床表现：常染色体隐性遗传，男性不育，青年发病，圆头精子症。 5.Werner综合征 Werner综合征(Wernersyndrome)：Werner综合征，又称成人早衰症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。平均发病时间是24岁，最早发病为6岁，死亡年龄中位数为47-48岁，平均死亡年龄54岁。 主要的几个临床症状:毛发脱落、白内障、萎缩或紧绷的皮肤、须发早白、软组织钙化、锐利的面部特征、声音异常高亢、身材矮小、生育能力低下。目前无治愈方法，主要是针对并发症做治疗。最近有证据表明，SB203580可能对治疗有所帮助。在美国发病约为1:200,000，在日本较高，为1:40,000-1:20,000。 临床表现：常染色体隐性遗传，性腺功能减退症，凸鼻嵴，白内障，视网膜变性，糖尿病，骨质疏松，毛发异常，骨肉瘤，脑膜瘤，身材矮小，早发性动脉粥样硬化，早衰面容，皮下钙化，硬皮病。 6.原发性纤毛运动障碍37型和精子生成障碍18型 原发性纤毛运动障碍是由纤毛结构缺陷导致的一种疾病，属常染色体隐性遗传病。可导致患者慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘、慢性鼻炎、鼻窦炎、慢性中耳炎等。女性患者输卵管纤毛结构异常表现为生育力下降。男性精子尾部的鞭毛是一种特殊的纤毛，当其结构异常时，精子运动功能障碍，造成男性不育。部分患者由于胚胎期纤毛结构异常，缺乏正常的纤毛摆动，可出现左右身体不对称和内脏转位，形成kartagener综合征。 DNAH1基因变异引起的SPGF被称为18型SPGF。男性患者的精子鞭毛通常发生形态学异常，可能出现精子尾部缺失、过短、弯曲盘绕或宽度不均匀，导致精子运动能力完全丧失或大幅下降，临床上表现为少弱畸形精子症，造成男性不育。DNAH1基因变异是MMAF最常见的遗传因素，可解释29%~57%的患者。 根据相关文献报道，DNAH1基因突变的患者通过卵胞浆内单精子显微注射技术（Intracytoplasmic sperm injection,ICSI）辅助生殖预后良好。
李建辉 2024-09-13阅读量2818
病请描述：1.什么是1型神经纤维瘤？ 1型神经纤维瘤，原名von Recklinghausen（NF1），是一种常染色体显性遗传疾病，有大约50%患者为遗传，50%患者是基因突变导致的，推算发病率约为5/100万；NF1可累及多个系统，临床表现多样，随着时间的推移逐渐显现，临床表现出现的典型顺序是：咖啡牛奶斑、腋窝和/或腹股沟雀斑、Lisch结节（虹膜黑色素错构瘤）、骨发育不良、神经纤维瘤、视路胶质瘤（OPG）、认知缺陷和学习障碍等。 2. 如何确定是否患1型神经纤维瘤？ 基于NF1的特异性临床表现，1997年美国国立卫生研究院（NIH）制定了NF1的诊断标准，2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组提出修正建议，主要加入了基因学诊断。 1. 6个或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直径大于5mm或在青春期后直径大于15mm； 2. 2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤； 3. 腋窝或腹股沟区雀斑； 4. 视路胶质瘤； 5. 2个或以上Lisch结节或2个或以上脉络膜异常； 6. 特征性骨病变，如蝶骨翼发育不良，胫骨前外侧弯曲（胫骨发育不良）或长骨假关节； 7. NF1基因杂合变异； 无父母患病史者，需满足以上7条中至少2条临床特征，可诊断为NF1；有父母患病史者，需满足以上7条中至少1条临床特征，即可诊断为NF1。 3.得了1型神经纤维瘤怎么办？如何得到正确有效的治疗？ 神经外科副主任医师戴大伟强调，得了NF1也不用悲观失望，它不是一种恶性肿瘤，它毕竟还是一种良性肿瘤。我们要乐观对待，正确治疗。 目前显微手术切除治疗仍然是NF1最主要的治疗方法，很多患者都可以通过手术切除引发主要症状的病变，缓解或治愈患者临床症状，改善生活质量。手术通畅在显微镜或神经内镜下进行，有经验的神经外科医生都可以胜任。手术治疗NF1的适应症包括： 1. 瘤体体积较大，对周围组织造成明显压迫和/或使其产生功能障碍； 2. 瘤体体积较小，可完整切除； 3. 产生骨损害，如原发性骨发育缺陷及软组织侵犯造成的骨骼畸形； 4. 侵犯其他系统，如中枢神经系统、脊髓、内脏等； 5. 近期瘤体明显增大，怀疑有恶变的可能，或组织学检查证明瘤体存在恶变； 6. 瘤体破裂伴有急性大量失血者； 7. 不满足上述条件，但疾病造成的外观改变和长期疼痛严重影响患者生存质量时，可进行针对性局部切除； 但手术治疗也有一定的局限性，由于瘤体的高度血管化和广泛浸润性，有时候手术治疗风险较高，难度较大，部分病例可以实现肿瘤完全切除，而接受部分或次全切除的患者中有一定的复发率。 另外，科学技术的发展确实给人类带来巨大的希望。目前NF1也有药物可以治疗，临床上唯一获批适应症的药物是司美替尼，适应症为3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。司美替尼在68%的患者中达到了显著缓解，肿瘤体积缩小≥20% ，3年PFS（无进展生存时间，Progression-Free-Survival缩写）率为84%，相比自然史患者获益明确，可作为NF1治疗的新选择。
戴大伟 2024-06-07阅读量3032
病请描述：探索生长激素疗法——帮助特纳综合征患者成长的希望 生长激素在儿童的成长发育中起着至关重要的作用。然而，有些孩子由于基因突变或其他原因，无法正常分泌生长激素，导致生长发育迟缓。特纳综合征是一种常见的生长激素缺乏症，主要影响女孩。近年来，随着医学科技的进步，生长激素疗法为这些患者带来了新的希望。本文将详细介绍生长激素疗法对特纳综合征患者生长发育指标的影响，以帮助大家更好地了解这一领域。 一、特纳综合征概述 特纳综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，是一种由于卵巢发育不良导致的性染色体疾病。患者通常表现为身材矮小、第二性征不发育、生殖器官发育不良等症状。特纳综合征的发生率约为1/2500-1/4000，女孩发病较多。 二、生长激素疗法的作用机制 生长激素疗法是通过注射生长激素，以补充患者体内生长激素的不足，促进生长发育的一种治疗方法。生长激素的分子结构与人体的生长激素相似，可以模拟人体内生长激素的作用，从而刺激骨骼和软组织的生长。 三、生长激素疗法对特纳综合征患者的影响 近年来，许多研究表明，生长激素疗法对特纳综合征患者的生长发育具有积极的影响。 促进身高增长 生长激素疗法可以显著促进特纳综合征患者的身高增长。一项研究表明，经过平均为期4年的生长激素治疗，特纳综合征患者的平均身高增加了约6厘米。尽管增加的身高不如正常儿童生长速度快，但对于特纳综合征患者来说，这是一个重要的改善。 改善骨骼结构 生长激素疗法还可以改善特纳综合征患者的骨骼结构。通过促进骨骼生长板的活动，生长激素有助于纠正患者的骨骼畸形，改善骨骼的质量和强度。这有助于减少骨折的风险，提高患者的生活质量。 促进代谢功能 生长激素疗法对特纳综合征患者的代谢功能也有积极影响。研究表明，生长激素治疗可以降低患者的空腹血糖水平，改善胰岛素敏感性，有助于预防糖尿病等代谢性疾病。 改善心理社会适应 身材矮小可能导致特纳综合征患者在心理和社会适应方面遇到困难。生长激素疗法的应用可以改善患者的身材，有助于提高自信心和社交能力，促进心理健康的发展。 四、生长激素疗法的应用注意事项 虽然生长激素疗法对特纳综合征患者具有积极的影响，但在应用过程中也需要注意以下几点： 适应症的选择 生长激素疗法适用于年龄在2岁至青春期前的特纳综合征患者。在决定是否进行治疗之前，医生会综合考虑患者的年龄、身高、骨龄等因素。 治疗时机 早期治疗对特纳综合征患者的效果更好。因此，在确诊为特纳综合征后，应及时咨询医生，探讨治疗的可能性。 治疗方案的个体化 生长激素疗法的剂量和治疗周期需要根据患者的具体情况进行个体化调整。医生会根据患者的体重、年龄、身高等因素制定合适的治疗方案。 监测和评估 在生长激素治疗过程中，需要定期进行身高、体重、骨龄等方面的监测和评估，以确保治疗效果的准确性和安全性。 结语： 生长激素疗法为特纳综合征患者提供了一种新的治疗方法，对患者的生长发育具有积极的影响。然而，在应用过程中需要严格遵循医生的指导，注意治疗方案的个体化和监测评估。希望通过本文的介绍，能让大家更好地了解生长激素疗法在特纳综合征治疗中的应用，为这些患者带来更多的希望和关爱。
生长发育 2024-03-21阅读量2693
病请描述：孩子身高不达标，何需染色体检查？——揭秘矮小儿童的染色体诊断之旅 你可能对儿科医生建议对身材矮小的儿童进行染色体检查感到疑惑。事实上，这样的检查是诊断潜在基因问题的重要环节。让我们一起来探索为什么矮小儿童需要检查染色体，以及这个过程对孩子未来的生长发展有何影响。 为何进行染色体检查 1. 揭示潜在原因： 染色体异常是导致儿童发育迟缓和生长障碍的潜在原因之一，通过染色体检查可揭示导致矮小问题的根本原因。 2. 诊断特定疾病：一些具有特定染色体异常的遗传性疾病，如特纳综合征、诺非综合征等，其共同特征是影响身高。诊断这些疾病为后续治疗提供了明确的方向。 3. 个性化治疗： 确定性的染色体检查结果有助于儿科医生制定更为精准的治疗计划。例如，特纳综合征患者可考虑通过生长激素治疗改善生长发育。 4. 预防性检查：对于具有明显遗传趋势的疾病，染色体检查还能起到预防未来可能出现的并发症的作用。 染色体检查的类型 1. 核型分析：通过培养体细胞（通常是血液样本中的白细胞），检测染色体的数目和结构，发掘可能的遗传问题。 2. FISH（荧光原位杂交）检测： 这是一种能对特定的染色体区域进行评估的技术，特别是当怀疑特定基因缺失或重复时。 3. 微阵列分析：这是一种高通量技术，可检测整个基因组的微小变化，如拷贝数变异。 染色体异常的症状 除了身高矮小，染色体异常还可能伴随下列症状： 1. 发育迟缓 2. 畸形特征，如眼距宽、四肢短 3. 学习障碍和智力发展问题 4.性发育障碍 检查流程 1. 咨询遗传医生： 在进行染色体检查前，一般会有一段咨询时间，医生会详细解释检查目的、步骤以及可能的结果。 2.采集样本： 最常见的是通过简单的抽血程序来获取样本，然后将样本送往实验室进行分析。 3.分析和诊断：在实验室中，技术人员会通过相应的技术手段对染色体进行详细分析。 4. 结果解读：得到检查结果后，医生会与家长一起解读结果，并讨论可能的治疗方案。 家长应该知道的 染色体检查结果可能引发复杂的情感反应。确诊为某种染色体异常的家庭可能面临新的挑战，包括心理、情感、教育、以及经济方面的考量。然而，先进的医疗技术和多学科团队的协作管理，能为这些孩子提供更好的成长环境并提升生活质量。 理解孩子发育中可能面临的问题，是作为父母的重要一环。染色体检查只是众多诊断手段之一，旨在帮助我们更好地理解孩子的健康状况，以便我们能够提供他们最佳的支持和治疗。对儿科医生的建议保持开放态度，并与医生密切沟通，共同迎接孩子的健康成长之路。
生长发育 2024-02-04阅读量2429
